Un studiu de la Ludwig Cancer Research a descoperit un mecanism prin care mediul intern dur al tumorii sabotează limfocitele T, agenți celulari principali ai răspunsului imun anticancer.

Publicat în Nature Immunology, studiul descrie modul în care o varietate de factori de stres prevalenți în microambientul tumoral perturbă generatoarele de energie sau mitocondriile limfocitelor T care se infiltrează în tumori (TIL), împingându-le într-o stare lentă, cunoscută sub numele de epuizare terminală.

Studiul, condus de Ludwig Lausanne, membru asociat Ping-Chih Ho, a constatat, de asemenea, că un supliment nutrițional disponibil pe scară largă – nicotinamida ribozidă (NR) – ajută TIL-urile să depășească disfuncția mitocondrială și își păstrează capacitatea de a ataca tumorile la șoareci – melanom și cancer de colon.

„TIL-urile au adesea o afinitate mare pentru antigenele exprimate de celulele canceroase”, spune Ho. „Asta înseamnă că, în principiu, ar trebui să atace celulele canceroase viguros. Dar adesea nu vedem asta. Oamenii s-au întrebat întotdeauna de ce, deoarece sugerează că cei mai buni soldați ai sistemului imunitar sunt vulnerabili atunci când intră pe câmpul de luptă al tumorii. Studiul nostru oferă o înțelegere mecanicistă a motivului pentru care se întâmplă acest lucru și sugerează o posibilă strategie pentru prevenirea efectului care poate fi evaluat rapid în studiile clinice”, explică acesta.

Cum schimbă această descoperire tratamentul pentru cancer

Adânciturile interioare ale tumorilor sunt deseori lipsite de oxigen și substanțe nutritive esențiale, cum ar fi glucoza din zahăr. Celulele din aceste condiții stresante își ajustează procesele metabolice pentru a compensa – de exemplu, producând mai multe mitocondrii și arzând rezervele de grăsime pentru energie.

În tumori, stimularea prelungită de către antigenii canceroși este cunoscută pentru a împinge TIL-urile într-o stare epuizată marcată de expresia PD-1 – o proteină de semnalizare care suprimă răspunsurile celulelor T și este vizată de imunoterapiile existente de „blocare a punctului de control”. Dacă este susținută, o astfel de epuizare poate deveni permanentă, persistând chiar și atunci când stimulul antigenelor canceroase este eliminat.

Ho și colegii săi au descoperit că TIL-urile epuizate sunt ambalate cu mitocondrii deteriorate – sau „depolarizate”. La fel ca bateriile vechi, mitocondriile depolarizate se lipsesc în esență de tensiunea necesară organelor pentru a genera energie. Analiza funcțională a arătat că acele celule T cu cele mai depolarizate mitocondrii s-au comportat cel mai mult ca celulele T epuizate terminal, conform lui Ho.

Ho și colegii săi arată că acumularea de mitocondrii depolarizate este cauzată, în primul rând, de incapacitatea TIL de a le îndepărta și digera pe cele deteriorate printr-un proces cunoscut sub numele de mitofagie. „TIL-urile pot produce noi mitocondrii, dar, pentru că nu le elimină pe cele vechi, le lipsește spațiul pentru a le adapta pe cele noi”, a spus Ho.

Genomurile acestor TIL sunt, de asemenea, reprogramate prin modificări epigenetice – grupuri chimice adăugate ADN-ului și ambalajului său de proteine ​​- pentru a induce modele de expresie genică asociate epuizării terminale.

Cercetătorii au descoperit că defalcarea mitofagiei provine dintr-o convergență a factorilor: stimularea cronică de către antigenii cancerului, semnalizarea PD-1 și stresul metabolic al lipsei de nutrienți și oxigen. Ei arată, de asemenea, că reprogramarea epigenetică care fixează TIL-urile într-o stare epuizată terminal este o consecință, nu o cauză, a disfuncției mitocondriale.

Ce spun alte studii

Lucrările conexe realizate de alți cercetători – inclusiv co-autori în studiul actual, investigatorul Ludwig Lausanne Nicola Vannini și directorul filialei Ludwig Lausanne George Coukos – au arătat că NR, un analog chimic al vitaminei B3, poate stimula mitofagia și îmbunătăți capacitatea mitocondrială, varietate de alte tipuri de celule.

Având în vedere acest lucru, cercetătorii au explorat dacă NR ar putea împiedica și TIL-urile să se angajeze în epuizarea terminală. Experimentele lor de cultură celulară au arătat că suplimentul a îmbunătățit aptitudinea mitocondrială și funcția celulelor T crescute sub stresuri asemănătoare cu cele ale microambientului tumoral.

În special, suplimentarea alimentară cu NR a stimulat activitatea antitumorală a TIL-urilor într-un model de cancer de piele și de colon la șoarece. Atunci când este combinat cu anti-PD-1 și un alt tip de blocare a punctului de control, imunoterapia anti-CTLA-4, acesta a inhibat în mod semnificativ creșterea tumorilor la șoareci.

Astfel, s-a arătat că am putea fi în măsură să folosim o abordare nutrițională pentru a îmbunătăți imunoterapia ca un punct de control pentru cancer, conform lui Ho. El și colegii săi explorează acum semnalele din mitocondriile depolarizate care reprogramează epigenetic TIL-urile pentru epuizarea terminală – informații care ar putea fi aplicate mai general pentru a îmbunătăți imunoterapia împotriva cancerului.