Când creierul formează o amintire a unei experiențe noi, neuronii numiți celule engramice codifică detaliile memoriei și sunt reactivate ulterior ori de câte ori ne-o amintim. Un nou studiu MIT relevă faptul că acest proces este controlat de remodelarea pe scară largă a cromatinei celulelor.

Această remodelare, care permite gene specifice implicate în stocarea amintirilor să devină mai active, are loc în mai multe etape repartizate pe mai multe zile. Modificările aduse densității și aranjamentului cromatinei, o structură foarte comprimată, formată din ADN și proteine ​​numite histone, pot controla modul în care genele specifice active sunt în cadrul unei celule date.

„Această lucrare este prima care dezvăluie cu adevărat acest proces foarte misterios al modului în care diferite valuri de gene sunt activate și care este mecanismul epigenetic care stă la baza acestor valuri diferite de expresie genică”, spune Li-Huei Tsai, director MIT al Picower Institute for Learning and Memory și autorul principal al studiului.

Engramele se găsesc în hipocampus, precum și în alte părți ale creierului. Multe studii recente au arătat că aceste celule formează rețele care sunt asociate cu anumite amintiri, iar aceste rețele devin active atunci când acea memorie este reamintită. Cu toate acestea, mecanismele moleculare care stau la baza codificării și recuperării acestor amintiri nu sunt bine înțelese.

Cine este Călin Georgescu, candidatul la prezidențiale care a produs o surpriză neașteptată în primul tur al alegerilor prezidențiale

Călin Georgescu, surpriza primului tur al alegerilor prezidențiale 2024: primele declarații și parcursul său politic

Neurologii știu că în prima etapă a formării memoriei, genele cunoscute sub numele de gene timpurii sunt activate în engrame, dar aceste gene revin în curând la niveluri normale de activitate. Echipa MIT a dorit să exploreze ce se întâmplă mai târziu în proces, pentru a coordona stocarea pe termen lung a amintirilor.

Cum a decurs experimentul

„Formarea și păstrarea memoriei este un eveniment foarte delicat și coordonat care se răspândește de-a lungul orelor și zilelor și chiar lunilor”, spune Marco. Astfel, în timpul acestui proces, există câteva valuri de expresie genetică și sinteză a proteinelor care fac conexiunile dintre neuroni mai puternice și mai rapide.

Tsai și Marco au emis ipoteza că aceste unde ar putea fi controlate prin modificări epigenomice, care sunt modificări chimice ale cromatinei, care controlează dacă o anumită genă este accesibilă sau nu. Studiile anterioare din laboratorul lui Tsai au arătat că, atunci când enzimele care fac cromatina inaccesibilă sunt prea active, ele pot interfera cu capacitatea de a forma noi amintiri.

Pentru a studia modificările epigenomice care apar în timp, în celulele engramice individuale, cercetătorii au folosit șoareci modificați genetic în care pot eticheta permanent celulele engramice din hipocampus cu o proteină fluorescentă, atunci când se formează o memorie. Acești șoareci au primit un șoc ușor la picioare pe care au învățat să-l asocieze cu cușca în care au primit șocul. Când se formează această memorie, celulele hipocampice care codifică memoria încep să producă un marker de proteină fluorescentă galbenă.

„Atunci putem urmări acești neuroni pentru totdeauna și îi putem rezolva și întreba ce se întâmplă cu ei la o oră după șocul piciorului, ce se întâmplă la cinci zile după și ce se întâmplă când acești neuroni se reactivează în timpul solicitării memoriei”, spune Marco.

Ce se întâmplă după formarea amintirii

În prima etapă, imediat după formarea unei memorii, cercetătorii au descoperit că multe regiuni ale ADN-ului suferă modificări ale cromatinei. În aceste regiuni, cromatina devine mai slabă, permițând ADN-ului să devină mai accesibil. Spre surprinderea cercetătorilor, aproape toate aceste regiuni se aflau în întinderi de ADN unde nu se găsesc gene. Aceste regiuni conțin secvențe necodificate numite potențatori, care interacționează cu genele, pentru a le activa. Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că, în acest stadiu incipient, modificările cromatinei nu au avut niciun efect asupra expresiei genetice.

Cercetătorii au analizat apoi celulele engramice la cinci zile după formarea memoriei. Ei au descoperit că, pe măsură ce amintirile au fost consolidate sau întărite, în acele cinci zile, structura 3D a cromatinei care înconjoară amplificatorii s-a schimbat, aducând amplificatorii mai aproape de genele lor țintă. Acest lucru încă nu pornește acele gene, dar le pregătește pentru a fi exprimate atunci când apare amintirea.

Apoi, cercetătorii au așezat câțiva șoareci înapoi în camera unde au primit șocul, reactivând memoria înfricoșătoare. În celulele engramice de la acei șoareci, cercetătorii au descoperit că potențatorii amorsați au interacționat frecvent cu genele lor țintă, ducând la o creștere a expresiei acestor gene.

Multe dintre genele activate în timpul rechemării memoriei sunt implicate în promovarea sintezei proteinelor la sinapse, ajutând neuronii să-și consolideze conexiunile cu alți neuroni. Cercetătorii au descoperit, de asemenea, că dendritele neuronilor – extensii ramificate care primesc aport de la alți neuroni – au dezvoltat mai mulți spini, oferind dovezi suplimentare că conexiunile lor au fost consolidate în continuare.

Ce a demonstrat studiul

Studiul este primul care a arătat că formarea memoriei este condusă de potențatori de amorsare epigenomică, pentru a stimula expresia genelor atunci când apare o amintire, spune Marco.

„Aceasta este prima lucrare care arată la nivel molecular modul în care epigenomul poate fi pregătit pentru a obține accesibilitate. Mai întâi, faceți amplificatorii mai accesibili, dar accesibilitatea de la sine nu este suficientă. Aveți nevoie de acele regiuni pentru a interacționa fizic cu gene, care este a doua fază”, spune el. Acum ne dăm seama că arhitectura genomului 3D joacă un rol foarte semnificativ în orchestrarea expresiei genetice.

Cercetătorii nu au explorat cât durează aceste modificări epigenomice, dar Marco spune că crede că poate dura săptămâni sau chiar luni. Acum speră să studieze modul în care cromatina celulelor engramice este afectată de boala Alzheimer. Lucrările anterioare din laboratorul lui Tsai au arătat că tratarea unui model de șoarece cu Alzheimer, cu un inhibitor HDAC, un medicament care ajută la redeschiderea cromatinei inaccesibile, poate ajuta la refacerea amintirilor pierdute.